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由卡内基·梅隆大学和耶鲁大学的科学家开发的新一代基因编辑系统成功地治愈了活体小鼠的遗传性血液疾病，过程仅使用了一个简单的静脉治疗。与流行的CRISPR基因编辑技术不同，新技术可用于活体动物，并显著降低了不必要的、目标基因之外的突变发生。相关结果报道在Nature Communications杂志上，为β-地中海贫血以及镰状细胞病等血液疾病提供了新的治疗思路。
优于CRISPR，新一代基因编辑技术治疗遗传性血液疾病
CRISPR基因编辑技术依赖DNA切割酶在固定位置切开DNA，再编辑某个特定的基因，这就带来了双重问题。首先，酶比较大难以在活体动物内直接管理，所以科学家们通常要先将细胞移除至实验室中操作，然后再把它们放回到体内；第二，在细胞内，酶会任意地切除目标位点之外的位置。
而这项研究避免了这些问题。新系统依托于当前最先进的肽核酸（PNA）分子，这是由卡内基·梅隆大学核酸技术中心（CNAST）率先开发的合成核苷酸技术。“我们使用FDA批准的纳米粒子开发了一种系统，这种系统能将PNA连同捐赠DNA一起递送到活小鼠体内，以修复故障基因。”卡内基·梅隆大学自然科学学院化学教授Danith Ly说。
新系统由包含PNA的生物相容性纳米颗粒组成，类蛋白骨架中的纳米合成小分子与DNA/RNA中的核酸碱基相连。PNA分子主要是用来打开双链DNA，并以一种特殊的方式绑定在目标位点附近，更重要的是不会切割任何其他位点。此外，PNA能很容易地被装到纳米给药系统中，这种系统已被FDA批准用于治疗人类神经退行性疾病。
除了在实验室中利用老鼠和人类骨髓干细胞对该系统进行测试，研究人员还对β-地中海贫血小鼠模型进行纳米静脉注射，结果发现造血干细胞基因编辑的成功率为7%，且静脉治疗几个月后血红蛋白水平升高。这意味着拥有了一个显著的进步，因为传统基因编辑方法产生的成功率只有0.1。
“效果可能只有7%，但它代表的是疗效。”Ly说，“在特殊的疾病模型中，不需要很多的校正，也无需100%地看到表型回归到正常。”
新技术的关键——新型PNA
在这项研究中，Ly等研究人员设计了新型PNA，以靶向导致β地中海贫血的故障基因。与耶鲁大学的Peter Glazer团队合作，Ly团队在纳米粒系统中加入新设计的PNA、含有正常功能性血红蛋白β亚基基因（HBB）的捐赠DNA和干细胞因子（增强基因编辑的能力）。
PNA与DNA中的目标位点结合行成了PNA-DNA-PNA三联体，留下一个替换的DNA链。这种复杂的三联体使捐赠DNA结合到有缺陷的DNA位点附近。总而言之，这种方法通过改变螺旋结构使细胞利用自身的DNA修复能力来纠正出故障的HBB基因。
该研究主要有两个显著的进展。第一个是PNA本身。研究人员利用新一代PNA化学技术来设计了新型PNA分子——在γ-PNA对侧链上加聚乙二醇基团，这种创新使PNA具有水溶性和生物相容性，这意味着它不会绑到蛋白质及其他的生物分子上；另外，聚乙二醇基团的特殊立体化学提前将PNA分子变为右手螺旋结构，从而使PNA分子更容易与DNA结合。第二个进步在于发现了干细胞因子促进基因编辑。
